目前人們對QbD的認識日益加深。實施QbD理念的目的并不是消除商業化生產中人（人員操作）、機（設備）、物（原輔包）、法（生產工藝、工藝參數）、環（環境溫濕度、微生物控制等）、測（分析方法）所導致的藥品批內和批間的變異性，而是通過處方開發、工藝開發/驗證和分析方法開發/驗證分別開發出穩健的處方、生產工藝、分析方法以及相應的設計空間（Design Space），在GMP生產車間轉化為能夠落地的控制策略，從而確保能夠持續地生產出質量穩定、具有足夠工藝能力的藥品。

設計空間的主題分為上下兩篇，上篇重點介紹設計空間的分類、為什么要建立設計空間以及設計空間/控制空間與PAR/NOR的區別，下篇將重點介紹如何開發工藝設計空間、如何通過設計空間判斷工藝穩健性。

ICH Q8對設計空間定義為“已被證明能保證產品質量的輸入變量（如物料屬性）和工藝參數的多維組合和交互作用的范圍”。產品設計空間可分為處方設計空間、工藝設計空間和分析方法設計空間，本文主要討論工藝設計空間。工藝設計空間是指一個可以生產出符合質量要求的參數空間。設計空間的優勢在于為工藝控制策略提供一個更寬的操作面，在這個操作面內，物料的既有特性和對應工藝參數可以無需重新申請進行變化。

按照制劑開發的不同階段，可將工藝設計空間分為小試設計空間、中試/工藝放大設計空間、注冊批次生產、預驗證/驗證設計空間以及生命周期管理設計空間，如下表所示。

一般選擇建立設計空間的原因可分為以下3個方面：

1. 單變量實驗可用于范圍研究以了解變量是否可能影響關鍵質量屬性（CQAs），但一次僅涉及一個變量的實驗不足以探索相互作用，輸入變量和工藝參數可能對CQAs產生交互作用，應設計實驗對相互作用進行研究并量化其影響，而設計空間便是知識空間中符合要求的輸入變量與工藝參數的多維組合和交互作用的范圍。在小試、中試、工藝放大、注冊驗證批次的不同階段通過系統考察關鍵變量對iCQAs和CQAs的影響開發出相應的設計空間和控制策略，而設計空間考慮了多個工藝變量同時發生變動時對iCQAs和CQAs的影響，在上市后藥品生命周期管理中通過持續積累批內和批間數據可持續更新和優化設計空間和控制策略，理論上可將藥品質量和工藝能力提高到很高的水平，因此建立設計空間是一種更為有效的積累數據、信息和知識，持續加深工藝理解的有效方法。
2. 通過設計空間的大小和形狀可判斷工藝穩健性，并可通過模型模擬方法如蒙特卡洛模擬（下篇中將會介紹）預測連續商業化生產過程中藥品的長期工藝能力。
3. 根據ICH Q8，設計空間是通過對知識空間的風險分析與試驗設計而取得的，只要所有的控制空間都在設計空間的范疇內，那么控制策略在各個控制空間之間移動時，如材料的屬性和工藝參數發生變化時，就無需進行進一步的注冊審批，減少上市后的變更申報。這樣制藥企業就可以減少申報費用，節約時間，提高工藝改進的速度，最終達到增加利潤的目的，同時降低了藥監部門的監管和審批成本。

PAR（被證明的可接受范圍）為在保持其它參數不變的前提下，對單個變量的范圍進行考察（一般采用OFAT/EOF進行研究，具體方法可參見此前文章TRA部分）。操作應在此范圍內進行，當保持其他參數恒定時，在此參數范圍內操作將生成符合相關質量標準的產品。如下圖，綠色區域代表建立的整個設計空間，由于PAR未評估輸入（物料屬性、工藝參數等）之間的關系和相互作用，由兩個參數獲得的PAR范圍組合（橙色區域，其部分范圍位于不合格區域）并不與設計空間完全等同。

NOR（正常運行范圍）描述的是目標操作條件鄰近范圍，其中包括正常的操作波動（波動并不總能控制）。如下圖，通過OFAT/EOF研究確定單個參數的PAR后，在其中間確定一個設定點，該設定點設置的一個鄰近范圍稱之為NOR。NOR是在PAR范圍內被定義的范圍，用在生產操作指南中作為一個工藝參數能夠被控制的目標和范圍，在此范圍內，生產單元操作的物料和最終產品能夠符合放行標準和CQAs的要求。以往，我們只提交每個參數的NOR，在該范圍以外的任何改變將表示批次失敗，或者必須在變化實施之前提交并獲批補充申請。而應用批準的設計空間，任何在NOR范圍外而在設計空間范圍內的變化均可接受。