在現代制藥行業中，藥品研發人員對QbD的實施已逐漸深入人心。QbD理念中，將質量控制的重心前移至研發階段，較傳統的研發理念更加主動、系統、有效，更利于藥品質量的持續改進，在對產品及其工藝全面理解基礎上，采用風險控制工具識別影響產品CQAs的CMAs和CPPs、變異來源及控制措施，并依據風險評估結果建立并維持產品的受控狀態以及促進產品質量持續改進的控制策略，以保證產品的質量恒定。前期文章我們提到，實施QbD的目的是建立一種可以在一定范圍內調節輸入變量來保證產品質量穩定性的生產工藝，而建立控制策略便是保證這種生產工藝能夠持續生產出符合質量要求的產品的最直接武器。

QbD的關鍵要素包括QTPP、CQAs、CMAs、CPPs、設計空間和控制策略等，在討論設計空間的話題中我們介紹到，盡管設計空間和實時放行檢驗是QbD的重要概念，但基于QbD的工藝設計并非一定要建立設計空間或使用實時放行檢驗。然而，建立產品控制策略，是保證產品質量符合目標產品質量屬性要求的必要途徑（其不限于QbD中），控制策略是針對所有產品的要求，如果設計空間被建立并批準應用，控制策略就為其提供了一種機制，可以確保生產工藝保持在設計空間所界定的范圍內。

如果沒有適當的控制策略，沒有適當的監測和趨勢分析，就有可能無法在常規基礎上提供高質量的產品，并且可能無法滿足監管要求，以及缺乏對技術問題作出快速反應的能力。通過實施良好的控制策略，我們不僅將始終如一地為患者提供高質量的產品，而且還將減少浪費和缺陷（支持我們實現零浪費/零缺陷目標）?？紤]到單獨介紹控制策略的文章較少，因此，承接設計空間的建立流程一文，本文將圍繞QbD重點討論控制策略的建立過程。

ICH Q8對控制策略定義為“根據當前對產品和工藝的了解，為確保工藝性能和產品質量而計劃進行的一系列控制”。這些控制可包括與原料藥以及藥品制劑的材料和組分相關的參數和屬性、設施和設備運行條件、工藝規程、過程控制、標準操作流程、成品質量標準以及相關的監測和控制方法和頻率。

具體來說，一個控制策略可以包括，但不限于以下內容：

• 物料屬性（如原料藥、輔料、直接接觸藥品的包裝材料）的控制，以其對工藝性能或產品質量的影響為基礎；
• 中間體和（或）產品質量標準；
• 對下游操作或成品質量有影響的單元操作（如干燥對降解的影響、粒徑分布對溶解性的影響）的控制；
• 替代成品檢驗的過程控制或實時放行檢驗（如生產過程中對CQAs的測量和控制）；
• 確認多變量預測模型的監控程序（如定期的全面產品檢測）。

在QbD理念中，產品的質量不是靠最終的檢測來實現的，而是通過工藝設計出來的，這就要我們在生產過程中對工藝過程進行“實時質量保證”，保證工藝的每個步驟的輸出都符合質量要求。要實現“實時質量保證”，就必須在工藝開發的過程中確定關鍵工藝參數，并充分理解關鍵工藝參數的形成及其與產品關鍵質量屬性的關系，即關鍵工藝參數是如何影響產品關鍵質量屬性的。這樣在大生產時，只要對關鍵工藝參數進行實時的監測和控制，保證關鍵工藝參數是合格的，輔以對iCOAs的監控，就能保證最終產品質量達到要求。這就是QbD理念中“初始控制策略”的建立過程，其關鍵是確定CMAs、CPPs與CQAs并找出它們之間的關系，從而建立相應的控制措施。

整個產品控制策略的建立流程：

步驟1 - 可參見《專欄 | “大話”技術風險評價（TRA）（上）》、《專欄 | “大話”技術風險評價（TRA）（下）》，本文不再概述；

步驟2 - 制定初始控制策略（PCS）

• 此步驟的目的是根據從工藝設計階段對開發的工藝和產品理解，制定初始控制策略文件；
• 應在控制策略文件中詳細說明確定CQAs和CPPs的科學依據，及工藝參數和輸入材料屬性所需的控制細節；
• 文件中應包括控制策略的代表性摘要，商業化生產可使用“斑點圖”（見下圖）作為控制策略的標準圖示摘要，其囊括了CMAs、CPPs和CQAs及它們之間的關系，并引出其相應的控制措施；

其過程為：根據工藝設計階段的輸出（CPPs/CQAs/風險評估輸出等）和設計選擇手冊、現有設備知識及其控制/程序和控制策略文件模板，確定建立控制策略所需要素（包括人、機、料、法、環），建立可提供滿足所需質量產品（由CQAs和其他生產要求所確定）的操作范圍，起草控制策略文件；

PCS是通過在工藝設計階段研究和臨床試驗計劃中產品開發而建立的，隨著我們對產品/工藝理解的加深，PCS在產品的開發和生命周期中不斷發展；

步驟3 - 建立數據收集和趨勢分析計劃

• 此步驟的目的在于確定取樣要求和數據趨勢分析計劃，以評估工藝和產品質量的持續控制；
• 計劃應包括兩種不同類型的活動：批內控制（即批內是否均一，是否符合規范，是否適合放行？）與批間性能監控；
• 數據收集和趨勢分析計劃必須說明樣本量和數據收集頻率，以指示正在進行的批內和批間控制；
• 具體過程為：根據擬定的控制策略（步驟2）、產品性能評估指導文件（或QC部門擬議的質量研究方案）、取樣計劃、執行計劃的可用基礎設施/資源（可考慮手動數據輸入系統/自動數據系統）、統計上確定的樣本量（也可直接確定），評估取樣要求的可行性，評估數據收集/趨勢分析/取樣計劃與滿足要求的、經驗證的分析方法的可行性，確定所需的監測頻率，確定數據收集階段所需重復測量的數量，確定觸發統計過程控制限值時需要采取的措施，確定并設置基礎設施/資源，以根據計劃執行數據生成和監測，最后得到數據監測計劃；

步驟4 - 實施并驗證控制策略

• 此步驟的目的在于通過預先批準的工藝驗證（PQ）來實施和驗證控制策略；

• 此步驟的另一個目的是將初始PCS應用到有效的控制中，即在生產車間明確遵循這些控制，并讓產品負責人可通過離線審查來監測產品性能；

• 應以最大限度地保證關鍵工藝參數保持在可接受的范圍內并對其進行控制，從而產生一致的產品質量；在操作時盡可能實時控制這些參數，以便對過程中的漂移做出快速響應；

• 具體過程為：根據擬定的控制策略、技術風險報告（可參見《專欄 | “大話”技術風險評價（TRA）（上）》、《專欄 | “大話”技術風險評價（TRA）（下）》）、數據趨勢分析計劃、驗證計劃和驗證方案，按照驗證計劃/方案（以及控制策略）中規定的批次進行生產，并審查數據和驗收標準，實施控制策略的所有措施，評估PCS的執行情況，確定有效實施的風險和應對這些風險的措施，最終獲得在生產車間已有效轉化為清晰指令的穩健控制策略，并對PCS進行全面審查，找出差距并采取措施彌補差距；

• 在此階段，產品已進入商業化生產階段，此步驟的目的是確認控制策略的持續適用性，進而改進控制策略，在此階段對工藝/產品性能有任何新的理解均可作為參考；
• 基于常規過程數據（CPPs和CQAs）、質量性能數據和不斷加深的工藝理解，可對控制策略、數據趨勢計劃和批處理文件進行改進，從而確保過程規范得到持續維護；
• 具體過程為：根據步驟4中確定的控制策略、可供審查的CPPs/CQAs數據（從生產到目前為止的批次）、初始商業批取樣/檢測/趨勢分析計劃，確定并實施日常過程數據審查流程，審查工藝/產品數據，確定工藝漂移，審查控制策略的持續適用性，制定驗證任何擬議的變更的計劃/方案（如取樣計劃變更），基于對過程的進一步理解改進控制策略（包括取樣/檢測/數據趨勢計劃），最終獲得更新后的控制策略文件；

• 作為最低要求，應至少每年審查一次TRA和控制策略，以深入了解與變更相關的潛在風險，并獲得潛在因果關系；
• 具體過程為：根據控制策略審查誘因、當前TRA和PCS文件，全面審查TRA文件和當前PCS，如有需要，更新PCS，以反映審查/TRA的結果，如果PCS需要更新，則應將其告知生產人員，并培訓其遵循實施步驟，最終獲得更新了的PCS和TRA文件，并實施PCS，在PCS/TRA文件中反映出產品/工藝的重大變更。

控制策略是保證產品質量符合目標產品質量屬性要求而計劃進行的一系列控制。圍繞QbD建立控制策略可能會使企業在工藝研發階段投入更多的精力和資金，其目的是在研究中形成建立“設計空間”所需的科學基礎，并從中找出存在于物料和生產工藝中的一系列變量并加以控制。但采用QbD后，產品的一次合格率較傳統方法有明顯提高，從長期來看，實施QbD條件下的控制策略不僅可以完善藥品申報的科學性、系統性、完整性和可靠性，還能有效地增加商業化供應時藥品的合格率和質量穩定性，減少藥品生產的質量風險，從而降低生產成本，縮短投資回報時間。與此同時，也為產品生命周期管理建立了堅實的基礎，形成企業獨有的知識管理和大數據管理模式。