作者：博騰藥業制劑研發中心 梅映昊 趙建

最后我們來以實例介紹如何應用TRA，由于篇幅所限，筆者只詳細介紹頭腦風暴（BS）、初步危害分析(PHA)和失敗模型和效應分析(FMEA)這三種工具。

頭腦風暴——主要用來識別風險

在頭腦風暴過程中確保得到項目團隊及其它功能部門的所有知識和信息。

預先危害分析(PHA)——主要用來進行風險定性評估

PHA用于在事情發生前應用經驗和知識對危害和失敗進行分析以確定將來可能發生的危害或失敗，它將風險水平定義為高：風險不可接受，需要進一步研究以降低風險，用紅色表示。中：風險可接受，為降低風險，可能需要進一步研究，用黃色表示。低：基于先前經驗評判為低風險，可廣泛接受，不需要進一步研究，用綠色表示。PHA優點是簡單明了，可視化效果好，缺點是只能定性，無法定量。PHA一般包括如下六個步驟：

步驟1：首先基于對藥品和工藝的理解確定藥品的iCQAs和CQAs，所有的質量屬性都是藥品的目標元素，應通過良好質量管理系統，適宜的處方/工藝設計和開發來實現。從藥物開發的角度來看，我們僅研究藥品iCQAs和CQAs的一部分，其本身也有高度可能性受處方或工藝變量的影響。我們的研究以適宜的控制策略告終。確認CQA是基于該屬性在可接受范圍外的藥品對患者傷害的嚴重程度。

步驟2：繪制工藝流程圖，這有助于我們更好的理解工藝流程，以及物料屬性MA和工藝參數PP對工藝和藥品ICQAs和CQAs的關系。一種輸出物料成為另一操作單元的輸入物料時，它輸出時的關鍵質量屬性就可能變成輸入時的

步驟3：確定操作單元的獨立和非獨立參數，這主要是為之后工藝放大做準備，有些工藝參數具有獨立性，不隨著工藝放大設備的不同而改變，如篩分順序和篩網的孔徑；有些工藝參數則具有依賴性，隨著批量的放大和設備的不同而改變，如濕法制粒中的攪拌槳轉數，實驗室設備可以達到800到1000轉，但是到生產設備上，由于攪拌槳直徑的擴大，物料的增大，轉速只能達到小幾百轉，這些依賴性的參數將是我們在規模放大中重點考察的參數。

步驟4：在工藝開發之前，需要做一個初始工藝風險評估，繪制一個表格，列出所有操作單元對藥品CQA的風險影響，用不同顏色標明風險的級別。

步驟5：然后針對每個操作單元的工藝變量對藥品CQA進行評估，列出的風險評估的依據和相應的控制策略。

在藥品開發的第二階段，在對藥品的理解力和實驗數據的基礎上，可以對前一階段的風險評估的結果進行更新，將前期認為中高風險的CPPs變更為低風險，同時列出相應的依據。

步驟6：通過控制策略的開發和實施形成新的風險控制圖表，理想的狀態是全部移除或部分移除中高級別的風險。仍然存在的中高風險項則通過工藝參數來控制。

失敗模型和效應分析 (FMEA)——主要用來進行風險定性和定量評估

FMEA（失敗模式與效應分析，Failure Mode& Effect Analysis）是一種用于評價和分析風險的工具。FMEA被廣泛的用于多個行業。其原理基于將失敗模式/不良事件細分為對發生的影響和可能性的概率分析。

作為系統的風險評價方法，FMEA可用于：

• 識別出潛在的失敗模式、失敗的原因和后果；
• 根據嚴重程度、發生頻率和檢測能力評分將失敗模式進行優先級排序；
• 確定和指定與失敗模式有關的糾正措施；
• 記錄風險評估過程，以供進一步的參考；
• FMEA可在開發階段以及生產操作階段使用，其側重于“哪些方面可能會出錯”；
• 在系統中識別出潛在的失敗模式，并在設計階段就著手盡量消除此類失敗模式；
• FMEA的最大好處在于能夠確定出相關風險。在操作階段，進行FMEA的目標是預見失敗模式，并通過效果分析考察多個潛在失敗模式可能導致的后果。

風險總體排序–評分應綜合考慮總體影響、發生頻率以及檢測出失敗的能力。評估潛在的失敗模式和因此對藥品性能或結果產生的影響。

FMEA工具依賴于對藥品和流程的深入了解，針對每種失敗模式確定相應的風險得分。

FMEA排列標準和失敗得分舉例如下：嚴重性(SEV) X 可能性(OCC) X 可測定性(DET)=風險得分（RPN）

FMEA失敗模式效果分析排列標準和失敗得分舉例如下:

FMEA失敗模式效果分析的矩陣如下：

3.1 風險的降低與接受

可以接受某些風險：

• 確保記錄下接受風險的決定(從而作為審計的追溯記錄)，并確保其已與關鍵利息相關方進行溝通并得到其理解和批準；
• 為接受某種風險，意味著將該風險降低到符合要求的水平是不可能或不現實的。

風險降低后應記錄和回顧FMEA或PHA風險評估表，確認風險降低措施起到了有益的效果。風險的降低會改變風險曲線，因此回顧應確定接下來將重點關注哪些風險。

隨著全球制藥行業管理水平的不斷提高及管理范圍的不斷深入，管理的科學性、技術性及前瞻性成為藥品生產企業管理人員的重要課程。新版GMP的頒發，藥品注冊所有人制度的頒布，仿制藥一致性評價工作的開展和鼓勵創新藥的一系列政策的發布，標志著中國醫藥管理事業進入一個新的階段，在此過程中，TRA等科學監管工具的廣泛應用將發揮其重要的作用。孫悟空如果掌握了TRA的方法，在火眼金睛、七十二變之外，又會增添一項法寶。

博騰制劑研發團隊將陸續推出系列文章，話題涉及處方/工藝風險評價、設計空間、控制策略、PAR研究、DOE等統計學工具、根本原因分析、分析QbD、檢測系統分析（MSA）、QbD在仿制藥開發中的應用等實操內容，敬請期待！也歡迎讀者朋友們多提寶貴意見和建議！