為了讓注冊審批人員更清楚地明白這樣一個設計空間可以帶來的好處，必須在提交的注冊文件中清楚地寫出建立設計空間的理論依據和實驗結果。這些理論依據可以來自實驗設計（DoE），用這些實驗來確定和測試“預計設計空間”的外部界限，了解它們對產品的關鍵質量屬性（CQAs）的影響，找出任何“新的控制空間”可能產生的關鍵工藝參數（CPPs）。這樣，在技術轉移和開始大生產的時候，才能夠得到有關控制空間的數據并建立設計空間，從而保證大生產的順利進行。

一般而言，選擇是否為單元操作開發設計空間的關鍵標準可能包括：為保證質量，需要進一步的工藝理解和交互作用確認；技術風險評估單元操作為較高風險；單元操作復雜，具有多個潛在的CPPs / CQAs，即本質上是多變量的；尋求增加操作靈活性。為此，我們看下設計空間是如何建立的。

步驟1和步驟2已在前期文章中介紹，本文不再概述；

步驟3 - 設計空間建立方法：第一性原理、經驗模型與人工神經網絡模型（ANN）；

• 第一性原理是指不需要任何實驗參數，只需要一些基本的物理常量，就可以得到體系基態的基本性質的原理，其是基于化學、物理學和工程學的實驗數據和機理知識，從而對工藝性能進行預測（如反應動力學、能量守恒）；雖然模型的形式是由工藝的機械知識預先決定，但仍需要實驗（和實驗設計）來估計未知的模型系數；

• 經驗模型是采用設計實驗結合DoE研究來獲取用于推導模型形式和相關未知模型系數的數據；常用的DOE研究包括部分析因、完全析因、響應面分析法（RSM）等，有關DoE研究的系列文章敬請期待。

• ANN^[1]是從信息處理角度對人腦神經元網絡進行抽象，建立某種簡單模型，按不同的連接方式組成不同的網絡；它不需要知道輸入輸出之間的確切關系，不需大量參數，只需要知道引起輸出變化的非恒定因素，即非常量性參數，是處理非線性系統的有力工具。

• 一般優選第一性原理，因其具有科學依據并被廣泛接受，具有產生高預測性能潛力，并具有規模和設備獨立性潛力。

• 實際上，藥品開發第一性原理的設計空間模型的機會較少，使用經驗模型更為普遍；一般需要在商業化批量條件下對關鍵工藝步驟的工藝參數進行DoE研究，才能建立商業化批量條件下的設計空間；從這個角度講，為了避免在商業化批量條件下生產過多批次、使用過多物料，一般在工藝設計階段優先選擇規模獨立性的生產工藝，如直接壓片、干法制粒、HME等，其優勢在于在小中試階段建立的DoE模型和設計空間可轉移至商業化生產階段，在商業化生產階段僅通過1-2個批次即可完成工藝優化和DoE模型。

步驟5 - 設計空間的邊界定義為輸入屬性和工藝參數所有組合集的邊界，這些邊界可充分確?？山邮艿漠a品質量；

• 由于存在多個不確定性，模型確定的邊界存在一定的風險，這些不確定性來自：材料屬性和工藝參數值受測量誤差和批間差異影響；模型構建關系基于有限的數據，存在不確定性；即使工藝在相同條件下運行，CQAs值也存在一定不確定性（如測量誤差和批間差異）；在確定風險水平時，這些不確定性或多或少組合在一起，可能導致無法達到可接受的質量，因此需提出可容忍的風險級別；

• 經驗模型中的邊界確定方法：

a.重疊方法：根據多個CQAs可操作范圍的共同區域確定；下圖為ICH Q8 (R2)指南提供的一個關于片劑生產的兩個CQAs的設計空間的示例（設計空間由兩個CQAs的響應面重疊區域構成），其涉及“溶出”和“脆碎度”與兩個參數的函數關系；由于存在不確定性，圖中綠點批次符合其各自規范限值的可能性約為50%，而紅點批次的可能性可能約為50%×50%（即25%）；而實際上，資料顯示其構建的設計空間中的參數其所有CQAs滿足它們各自的規范要求預估概率低至11%，且其風險隨CQAs數量增加呈指數增長^[2]；

b.為保證設計空間可靠性，可開發一種為設計空間工藝參數的每種組合生成預測分布的模型，然后用其來校準設計空間可靠性的下限，這種可靠性可通過直接概率計算或蒙特卡羅模擬^[3]來計算（蒙特卡羅模擬：當所要求解的問題是某種事件出現的概率，或者是某個隨機變量的期望值時，它們可以通過某種“試驗”的方法，得到這種事件出現的頻率，或者這個隨機變數的平均值，并用它們作為問題的解）；

c.此外，貝葉斯統計方法^[4~6]可用于評估設計空間中每個點滿足規范的可靠性，并用于校準設計空間，使其在滿足CQAs限制的可靠性上具有指定的下限，從而保證設計空間的可靠性；相較于貝葉斯定理，還有一種參數估計方法，其忽略了模型參數的不確定性；

d.通過簡單地估計未知模型參數，然后用它們估計的點來校準設計空間邊界的可靠性，可以容易地計算出具有50%邊界可靠性的設計空間。如下圖，與ICH Q8 (R2)指南中建議的重疊法建立的設計空間不同，這種（參數估計法）設計空間將具有50%或更好的可靠性。

步驟6 - 生命周期內設計空間更新；

• 在生命周期中，應通過正式審查對與設計空間相關的假設的符合性進行年度確認；
• 設計空間內的變化不需要報告，但可能需要一些其他驗證，以確保變更后的工藝操作范圍的可靠性，設計空間縮小需包含在年度報告中，而設計空間擴大需監管部門批準；
• 在生命周期某一階段建立的設計空間，僅代表當前對生產工藝的最佳理解，隨著理解的不斷深入，設計空間可能會發生變化，這并非說明最初的開發工作失誤，而是產生了更多的知識和信息：持續改進。

設計空間的提出是為了遏制不斷上升的研發成本，掃除創新途中那些給監管方面增加的困難和工作量。設計空間的研究是通過識別變異來源，通過生產過程設計管理變異性以及使用設計空間預測產品質量屬性，促進對生產過程的理解。在QbD理念中，產品設計空間為藥物臨床效果提供數據可靠性，而工藝設計空間保證了產品設計空間的可靠性。成功地建立設計空間可以解決只通過最終產品檢驗來保證產品質量的問題，因為工藝的開發是建立在對產品CQAs與CPPs之間關系的透徹理解的基礎之上的，從而減少不合格批次的產生，最終提高產品質量穩定性，減少由于不合格帶來的損失。

參考文獻

3、楊衡. 蒙特卡羅模擬優化與風險決策分析的應用研究[D]. 天津大學.

4、Peterson, J. J. (2008) "A Bayesian Approach to the ICH Q8 Definition of Design Space", Journal of Biopharmaceutical Statistics, 18, pp959-975.

5、Peterson, J. J. and Yahyah, M., (2009) "A Bayesian Design Space Approach to Robustness and System Suitability for Pharmaceutical Assays and Other Processes", Statistics in Biopharmaceutical Research 1(4), 441-449.

6、Peterson, J. J. and Lief, K. (2010) "The ICH Q8 Definition of Design Space:  A Comparison of the Overlapping Means and the Bayesian Predictive Approaches", Statistics in Biopharmaceutical Research, 2, 249-259.